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核准日期:2010年11月09日
修改日期:2012年10月31日
修改日期:2015年12月01日
修改日期:2019年12月01日
修改日期:2020年12月30日
氯沙坦钾胶囊说明书
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【药品名称】
通用名称:氯沙坦钾胶囊
英文名称:Losartan Potassium Capsules
汉语拼音:Lüshatanjia Jiaonang
【成份】本品主要成份为氯沙坦钾。
化学名称:2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H- 四唑-5-基)[1,1′−联苯基]−4−基]甲基]−1H−咪唑−5−甲醇单钾盐
化学结构式:
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分子式:C22H22ClKN6O
分子量:461.01
辅料为:微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁。
【性状】
本品内容物为白色或类白色颗粒或粉末。
【适应症】
治疗原发性高血压。
【规格】50mg
【用法用量】
本品可同其他抗高血压药物一起使用。
本品可与或不与食物同时服用。
对大多数病人,通常起始和维持剂量为每天一次50mg。治疗3至6周可达到最大降压效果。在部分病人中,剂量增加到每天一次100mg可产生进一步的降压作用。
对血管容量积不足的病人(例如应用大剂量利尿剂治疗的病人),可考虑采用每天一次25mg的起始剂量(见注意事项)。
对老年病人或肾损害病人包括做血液透析的病人,不必调整起始剂量。
对有肝功能损害病史的病人应考虑使用较低剂量(见注意事项)。
【不良反应】
国外临床试验发现本品耐受性良好;不良反应轻微且短暂,一般不需终止治疗。应用氯沙坦总的不良反应发生率与安慰剂类似。
在对原发性高血压的临床对照研究中,发生率≥1%,与药物有关、发生率比安慰剂高的唯一不良反应是头晕。另外,不足1%的病人发生与剂量有关的体位性低血压。尽管皮疹在对照临床试验中的发生率较安慰剂低,但也有个别报道。
根据国外的资料,在这些原发性高血压的临床双盲对照研究中,应用氯沙坦后,不论是否与药物有关,发生率在1%及以上的不良反应有:
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除上述不良事件外,临床研究中至少两个病人/受试者使用氯沙坦后发生潜在的严重不良事件或发生率<1%的其他不良事件如下,不能确定这些事件与氯沙坦钾有因果关系。
全身:面部浮肿、发热、体位性低血压、昏厥。
心血管系统:心绞痛、二度房室传导阻滞、心血管意外、低血压、心肌梗塞、心律不齐包括心房颤动、心悸、窦性心动过缓、心动过速、室性心动过速、心室颤动。
消化系统:食欲减退、便秘、牙痛、口干、胃肠胀气、胃炎、呕吐。
血液系统:贫血。
代谢:痛风。
骨胳肌肉系统:臂痛,髋部疼痛,关节肿胀,膝痛,骨胳肌肉痛,肩痛,僵硬,关节痛,关节炎,纤维肌痛,肌无力。
神经/精神系统:焦虑,焦虑症,共济失调,意识模糊,抑郁,梦异常,感觉迟钝,性欲降低,记忆力减退,偏头痛,神经过敏,感觉异常,外周神经病,恐惧症,睡眠异常,嗜睡,震颤,眩晕。
呼吸系统:呼吸困难,支气管炎,咽部不适,鼻出血,鼻炎,呼吸系统充血。
皮肤:脱发,皮炎,皮肤干燥,瘀癍,红癍,潮红,光敏感,搔痒,皮疹,出汗,荨麻疹。
特殊感觉:视力模糊,眼睛灼烧感和刺痛感,结膜炎,味觉异常,耳鸣,视敏度下降。
泌尿生殖系统:阳痿,夜尿症,尿频,尿路感染。
氯沙坦上市后已报告的其他不良反应包括:
过敏反应:血管性水肿(包括导致气道阻塞的喉及声门肿胀,及/或面、唇、咽和/或舌肿胀)在极少数服用氯沙坦治疗的病人中有报道。其中部分病人以前曾因服用包括ACE抑制剂在内的其他药物而发生过血管性水肿。脉管炎,包括亨诺克−舍恩莱因(亨-舍二氏)紫癜已有极少报道。
胃肠道反应:肝炎(少有报道),肝功能异常,呕吐。
血液系统:贫血,血少板减少(少有报道)。
肌肉骨胳系统:肌痛,关节痛。
神经/精神系统:偏头痛、癲痫大作、味觉障碍。
呼吸系统:咳嗽。
皮肤:荨麻疹,瘙痒、红皮病。
高钾血症和低钠血症已有报道。
在高血压伴左心室肥厚患者中进行的一项对照临床试验中,本品通常可很好耐受。最常见与药物有关的不良反应是头晕、乏力/疲乏和眩晕。
在LIFE研究中,在基线时无糖尿病的病人中,氯沙坦钾组新发生糖尿病的患者人数较阿替洛尔组少(分别为242例比320位,P<0.001)。因为本研究中无安慰剂组,还不清楚此结果是代表了氯沙坦钾的益处,或阿替洛尔的不良反应。
在2型糖尿病伴蛋白尿病人中进行的一项对照临床试验中,本品通常可很好耐受。最常见的与药物有关的不良反应是乏力/疲劳、头晕、低血压和高钾血症(见注意事项、低血压和电解质/体液平衡失调)。
实验室检查结果
在原发性高血压临床对照试验中,很少有应用氯沙坦的病人在实验室参数方面出现临床上有重要意义的变化。
1.5%的病人出现高血钾症(血清钾>5.5mEq/L)。在2型糖尿病伴蛋白尿的病人中进行的一项临床研究中,氯沙坦组和安慰剂组分别有9.9%和3.4%的病人出现高钾血症(见注意事项、低血压及电解质/体液平衡失调)。
ALT的升高较罕见,并在停药后恢复正常。
肌酐,血尿素氮:在原发性高血压病人中,单独使用本品有不到0.1%的病人观察到血尿素氮或血清肌酐轻微升高。
血红蛋白和红细胞压积:在单独用本品治疗的病人中经常出现血红蛋白和红细胞压积的轻度下降(分别平均下降约0.11%和0.09%)。但很少有临床重要性,没有病人因为贫血而中止服药。
肝功能检查:偶而有肝脏酶和/或血清胆红素升高。在单独用本品治疗的原发性高血压病人中,一个病人(<0.1% )由于这些实验室不良反应而停止服药。
【禁忌】
对本品任何成份过敏者禁用。
【注意事项】
过敏反应:血管性水肿。见不良反应。
低血压及电解质/体液平衡失调
血管容量积不足的病人(例如应用大剂量利尿药治疗的病人),可发生症状性低血压。在使用本品治疗前应该纠正这些情况,或使用较低的起始剂量(见用法用量)。
应当注意,在肾功能不全,伴或不伴有糖尿病的患者中常见电解质平衡失调。在2型糖尿病伴蛋白尿的患者中进行临床研究,氯沙坦钾治疗组高钾血症的发生率较安慰剂组高;然而,几乎没有患者因高钾血症中断治疗(见不良反应和实验室检查结果)。
肝功能损害
药代动力学资料表明,肝硬化病人氯沙坦的血浆浓度明显增加,故对有肝功能损害病史的病人应该考虑使用较低剂量(见用法用量)。
肾功能损害
由于抑制了肾素−血管紧张素系统,已有关于敏感个体出现包括肾衰在内的肾功能的变化的报导,停止治疗后,这些肾功能的变化可以恢复。
对于双侧肾动脉狭窄或只有单侧肾脏而肾动脉狭窄的病人,影响肾素−血管紧张素系统的其他药物可增加其血尿素和血清肌酐含量。使用氯沙坦也有类似的报导。停止治疗后,这些肾功能的变化可以恢复。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇用药
当孕妇在怀孕中期和后期用药时,直接作用于肾素−血管紧张素系统的药物可引起正在发育的胎儿损伤,甚至死亡。当发现怀孕时,应该尽早停用本品。
尽管没有怀孕妇女使用本品的经验,但使用氯沙坦钾进行的动物研究已证明有胎儿及新生儿损伤和死亡,其机制被认为是通过药物介导而对肾素−血管紧张素系统作用所致。人类胎儿从怀孕中期开始的肾灌注,取决于肾素−血管紧张素系统的发育,因此,如果在怀孕的中期和后期应用本品,对胎儿的危险会增加。
哺乳期妇女用药
尚不知道氯沙坦是否经人乳分泌。由于许多药物可经人乳分泌,而对哺乳婴儿产生不良作用,故应该从对母亲重要性的考虑来决定是停止哺乳还是停用药物。
【儿童用药】
国外的试验显示在年龄>1个月至16岁的高血压儿童中,本品具有抗高血压作用。来自于足够的儿童及成人对照研究和在儿童中使用的文献报道的证据都支持本品在这些年龄组的运用。
在国外50例高血压儿童,年龄在>1个月至<16岁,每天一次口服氯沙坦剂量约为0.54-0.77mg/kg(平均剂量),进行氯沙坦的药代动力学研究。在所有年龄组,氯沙坦均形成活性代谢物。总的说来,氯沙坦和它的活性代谢物的药代动力学在所研究的各年龄组之间相似,与已有的成人药代动力学一致。
一项由177例年龄在6-16岁的高血压儿童参加的国外临床研究,体重≥20kg至<50kg的病人,每天服用2.5,25或50mg的氯沙坦,,体重≥50kg的病人每天服用5,50或100mg的氯沙坦。每天一次服用可降低谷值血压,并呈剂量相关性。在所有的亚组人群(例如:年龄、Tanner分期、性别、种族)均观察到氯沙坦的剂量相关性。然而所研究的最低剂量,2.5mg和5mg,相当于平均每天0.7mg/kg的剂量,并没有表现出与其他剂量一致的抗高血压作用。在这项研究中,本品通常耐受性良好。
对于能呑咽片剂,体重在≥20kg至<50kg的病人,推荐剂量为每天一次25mg。最大剂量可以增加到每天一次50mg。对于体重>50kg的病人,起始剂量为每天一次50mg。最大剂量可以增加到每天一次100mg。
对血管容量不足的儿童病人,在服用本品前应给予纠正。
儿童病人的不良事件情况与成人已经发现的相似。
不推荐在肾小球滤过率<30ml/min/1.73m2的儿童,肝脏受损的儿童中使用本品。由于没有在新生儿中使用的数据,也不推荐使用本品。
【老年用药】
在临床研究中,本品的有效性和安全性没有年龄差异。
【药物相互作用】
在临床药动学的研究中,已确认和氢氯噻嗪、地高辛、华法令、西咪替丁、苯巴比妥、酮康唑和红霉素不具有临床意义上的药物相互作用。已有报道,利福平和氟康唑可降低活性代谢产物水平。这些相互作用的临床结果还没有得到评价。
与其他抑制血管紧张素II及其作用的药物一样,本品与保钾利尿药(如:螺内酯,氨苯喋啶,阿米洛利)、补钾剂或含钾的盐代用品合用时,可导致血钾升高。
与其他影响钠排泄的药物一样,锂的排泄可能会减少。因此如果锂盐和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂合用,应仔细检测锂盐水平。
非甾体抗炎药物(NSAIDs)包括选择性环氧合酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)可能降低利尿剂和其他抗高血压药的作用。因此,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的抗高血压作用可能会被NSAIDs包括COX-2抑制剂削弱。
对一些正在服用非甾体抗炎药物包括选择性环氧合酶-2抑制剂治疗的有肾功能损害的病人,同时服用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可能导致进一步的肾损害。这些作用通常是可逆的。
【药物过量】
关于人类用药过量的资料很少。用药过量最可能的表现将是低血压和心动过速。由于副交感神经(迷走神经)的兴奋,可发生心跳过缓。如果发生症状性低血压,应该给予支持疗法。
氯沙坦及其活性代谢产物都不能通过血液透析而清除。
【药理毒理】
作用机制
血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要活性物质,为强效的血管收缩剂,在高血压病理生理过程中起主要作用,血管紧张素Ⅱ在多种组织内与AT1型受体结合(如血管平滑肌,肾上腺,肾脏和心脏),产生包括血管收缩和醛固酮释放在内的多种重要的生物学效应。同时,它还能够刺激平滑肌细胞增殖。已证实另一种血管紧张素Ⅱ受体亚型为AT2,但它对于心血管系统功能稳态的作用尚不明确。
氯沙坦为合成的、强效口服活性药物。结合试验和药理学生物检测证明它能与AT1受体选择性结合。体内研究表明:氯沙坦及其具有药理活性的羧酸代谢产物(E-3174)可以阻断任何来源或任何途径合成的血管紧张素Ⅱ所产生的相应的生理作用。与其他肽类的血管紧张素Ⅱ拮抗剂相比,氯沙坦无激动作用。
氯沙坦可选择性地作用于AT1受体,不影响其他激素受体或心血管中重要的离子通道的功能,也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶(激肽酶II)。所以,与阻断AT1受体无直接关系的作用如缓激肽介导的效应或水肿(氯沙坦1.7%安慰剂1.9%)与氯沙坦无关。
毒性研究
雄性小鼠口服氯沙坦钾的LD50为2248mg/Kg(6744mg/m2)(是推荐的成人每天最大剂量的1124倍)。小鼠和大鼠口服的最小致死量分别为1000mg/Kg(3000mg/m2)和2000mg/Kg(11800mg/m2),分别是推荐成人每天最大剂量的500倍和1000倍*。
通过对猴子进行三个月,大鼠和狗进行一年的多次口服给药的一系列毒性试验来评价氯沙坦钾的潜在毒性。未发现剂量限制性毒性。
给予大鼠和小鼠最大耐受剂量,观察时间分别达105周和92周时,未发现氯沙坦钾有致癌作用。
体外碱洗脱试验和染色体畸变试验表明,使用相当于人用推荐治疗剂量所能达到的最大血浆浓度的1700倍的氯沙坦钾无直接的致突变作用。
每天给雄性和雌性大鼠分别口服氯沙坦钾150和300mg/kg,未发现对生殖能力有影响。
氯沙坦钾对大鼠胚胎和新生儿会产生不良反应。包括体重下降,死亡和/或肾毒性。此外,服药大鼠乳汁中氯沙坦钾及其活性代谢产物的浓度较高。
【药代动力学】
吸收:本品口服吸收良好,经首过代谢后形成羧酸型活性代谢物及其它无活性代谢物;生物利用度约为33%。氯沙坦及其活性代谢产物的血药浓度分别在1小时及3−4小时达到峰值。本品与食物同服时,氯沙坦的血浆浓度没有明显变化。
分布:氯沙坦及其活性代谢产物的血浆蛋白结合率≥99%,主要是与白蛋白结合。氯沙坦的分布容积为34升。在大鼠体内进行的研究显示氯沙坦几乎不能通过血脑屏障。
代谢:静脉注射或口服氯沙坦后,约14%的剂量会转化为活性代谢产物。经静脉注射或口服14C标记的氯沙坦钾,循环血浆中的放射活性主要来自于氯沙坦及其活性代谢产物。试验中,约1%的个体仅有很少量的氯沙坦转化为活性代谢产物。
除活性代谢物外,也有非活性代谢物产生,包括丁基侧链羟化产生的两种主要代谢产物和少量的N-2葡萄糖醛酸四唑。
消除:氯沙坦及其活性代谢产物的血浆清除率分别为600毫升/分钟和50毫升/分钟。口服给药之后,约4%的剂量以原形经尿液排泄,6%的剂量以活性代谢产物的形式经尿液排泄。口服氯沙坦钾达200mg时,氯沙坦及其活性代谢产物的药代动力学为线性。
口服给药后,氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度呈多级指数下降。终末半衰期分别为2小时和6-9小时。每日一次给药100mg时,氯沙坦及其活性代谢产物在血浆中均无明显蓄积。
氯沙坦及其代谢产物经胆汁和尿液排泄。人口服14C标记的氯沙坦时,35%的放射活性出现在尿中,58%出现在粪便中。人静脉注射14C标记的氯沙坦时,尿和粪便中的放射活性分别为43%和50%。
【贮藏】
密封,干燥处保存。
【包装】
铝塑包装。7粒/盒;10粒/盒;14粒/盒。
【有效期】
24个月
【执行标准】《中国药典》2020年版二部、YBH06312010
【批准文号】国药准字H20100167
【上市许可持有人】
企业名称:世搏体育(中国)有限公司
注册地址:成都高新区西部园区百草路18号
【生产企业】
企业名称:世搏体育(中国)有限公司
生产地址:成都高新区西部园区百草路18号
邮政编码:611731
电话号码:028-87846099
传真号码:028-87848309
修改日期:2012年10月31日
修改日期:2015年12月01日
修改日期:2019年12月01日
修改日期:2020年12月30日
氯沙坦钾胶囊说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
【药品名称】
通用名称:氯沙坦钾胶囊
英文名称:Losartan Potassium Capsules
汉语拼音:Lüshatanjia Jiaonang
【成份】本品主要成份为氯沙坦钾。
化学名称:2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H- 四唑-5-基)[1,1′−联苯基]−4−基]甲基]−1H−咪唑−5−甲醇单钾盐
化学结构式:
分子式:C22H22ClKN6O
分子量:461.01
辅料为:微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁。
【性状】
本品内容物为白色或类白色颗粒或粉末。
【适应症】
治疗原发性高血压。
【规格】50mg
【用法用量】
本品可同其他抗高血压药物一起使用。
本品可与或不与食物同时服用。
对大多数病人,通常起始和维持剂量为每天一次50mg。治疗3至6周可达到最大降压效果。在部分病人中,剂量增加到每天一次100mg可产生进一步的降压作用。
对血管容量积不足的病人(例如应用大剂量利尿剂治疗的病人),可考虑采用每天一次25mg的起始剂量(见注意事项)。
对老年病人或肾损害病人包括做血液透析的病人,不必调整起始剂量。
对有肝功能损害病史的病人应考虑使用较低剂量(见注意事项)。
【不良反应】
国外临床试验发现本品耐受性良好;不良反应轻微且短暂,一般不需终止治疗。应用氯沙坦总的不良反应发生率与安慰剂类似。
在对原发性高血压的临床对照研究中,发生率≥1%,与药物有关、发生率比安慰剂高的唯一不良反应是头晕。另外,不足1%的病人发生与剂量有关的体位性低血压。尽管皮疹在对照临床试验中的发生率较安慰剂低,但也有个别报道。
根据国外的资料,在这些原发性高血压的临床双盲对照研究中,应用氯沙坦后,不论是否与药物有关,发生率在1%及以上的不良反应有:
除上述不良事件外,临床研究中至少两个病人/受试者使用氯沙坦后发生潜在的严重不良事件或发生率<1%的其他不良事件如下,不能确定这些事件与氯沙坦钾有因果关系。
全身:面部浮肿、发热、体位性低血压、昏厥。
心血管系统:心绞痛、二度房室传导阻滞、心血管意外、低血压、心肌梗塞、心律不齐包括心房颤动、心悸、窦性心动过缓、心动过速、室性心动过速、心室颤动。
消化系统:食欲减退、便秘、牙痛、口干、胃肠胀气、胃炎、呕吐。
血液系统:贫血。
代谢:痛风。
骨胳肌肉系统:臂痛,髋部疼痛,关节肿胀,膝痛,骨胳肌肉痛,肩痛,僵硬,关节痛,关节炎,纤维肌痛,肌无力。
神经/精神系统:焦虑,焦虑症,共济失调,意识模糊,抑郁,梦异常,感觉迟钝,性欲降低,记忆力减退,偏头痛,神经过敏,感觉异常,外周神经病,恐惧症,睡眠异常,嗜睡,震颤,眩晕。
呼吸系统:呼吸困难,支气管炎,咽部不适,鼻出血,鼻炎,呼吸系统充血。
皮肤:脱发,皮炎,皮肤干燥,瘀癍,红癍,潮红,光敏感,搔痒,皮疹,出汗,荨麻疹。
特殊感觉:视力模糊,眼睛灼烧感和刺痛感,结膜炎,味觉异常,耳鸣,视敏度下降。
泌尿生殖系统:阳痿,夜尿症,尿频,尿路感染。
氯沙坦上市后已报告的其他不良反应包括:
过敏反应:血管性水肿(包括导致气道阻塞的喉及声门肿胀,及/或面、唇、咽和/或舌肿胀)在极少数服用氯沙坦治疗的病人中有报道。其中部分病人以前曾因服用包括ACE抑制剂在内的其他药物而发生过血管性水肿。脉管炎,包括亨诺克−舍恩莱因(亨-舍二氏)紫癜已有极少报道。
胃肠道反应:肝炎(少有报道),肝功能异常,呕吐。
血液系统:贫血,血少板减少(少有报道)。
肌肉骨胳系统:肌痛,关节痛。
神经/精神系统:偏头痛、癲痫大作、味觉障碍。
呼吸系统:咳嗽。
皮肤:荨麻疹,瘙痒、红皮病。
高钾血症和低钠血症已有报道。
在高血压伴左心室肥厚患者中进行的一项对照临床试验中,本品通常可很好耐受。最常见与药物有关的不良反应是头晕、乏力/疲乏和眩晕。
在LIFE研究中,在基线时无糖尿病的病人中,氯沙坦钾组新发生糖尿病的患者人数较阿替洛尔组少(分别为242例比320位,P<0.001)。因为本研究中无安慰剂组,还不清楚此结果是代表了氯沙坦钾的益处,或阿替洛尔的不良反应。
在2型糖尿病伴蛋白尿病人中进行的一项对照临床试验中,本品通常可很好耐受。最常见的与药物有关的不良反应是乏力/疲劳、头晕、低血压和高钾血症(见注意事项、低血压和电解质/体液平衡失调)。
实验室检查结果
在原发性高血压临床对照试验中,很少有应用氯沙坦的病人在实验室参数方面出现临床上有重要意义的变化。
1.5%的病人出现高血钾症(血清钾>5.5mEq/L)。在2型糖尿病伴蛋白尿的病人中进行的一项临床研究中,氯沙坦组和安慰剂组分别有9.9%和3.4%的病人出现高钾血症(见注意事项、低血压及电解质/体液平衡失调)。
ALT的升高较罕见,并在停药后恢复正常。
肌酐,血尿素氮:在原发性高血压病人中,单独使用本品有不到0.1%的病人观察到血尿素氮或血清肌酐轻微升高。
血红蛋白和红细胞压积:在单独用本品治疗的病人中经常出现血红蛋白和红细胞压积的轻度下降(分别平均下降约0.11%和0.09%)。但很少有临床重要性,没有病人因为贫血而中止服药。
肝功能检查:偶而有肝脏酶和/或血清胆红素升高。在单独用本品治疗的原发性高血压病人中,一个病人(<0.1% )由于这些实验室不良反应而停止服药。
【禁忌】
对本品任何成份过敏者禁用。
【注意事项】
过敏反应:血管性水肿。见不良反应。
低血压及电解质/体液平衡失调
血管容量积不足的病人(例如应用大剂量利尿药治疗的病人),可发生症状性低血压。在使用本品治疗前应该纠正这些情况,或使用较低的起始剂量(见用法用量)。
应当注意,在肾功能不全,伴或不伴有糖尿病的患者中常见电解质平衡失调。在2型糖尿病伴蛋白尿的患者中进行临床研究,氯沙坦钾治疗组高钾血症的发生率较安慰剂组高;然而,几乎没有患者因高钾血症中断治疗(见不良反应和实验室检查结果)。
肝功能损害
药代动力学资料表明,肝硬化病人氯沙坦的血浆浓度明显增加,故对有肝功能损害病史的病人应该考虑使用较低剂量(见用法用量)。
肾功能损害
由于抑制了肾素−血管紧张素系统,已有关于敏感个体出现包括肾衰在内的肾功能的变化的报导,停止治疗后,这些肾功能的变化可以恢复。
对于双侧肾动脉狭窄或只有单侧肾脏而肾动脉狭窄的病人,影响肾素−血管紧张素系统的其他药物可增加其血尿素和血清肌酐含量。使用氯沙坦也有类似的报导。停止治疗后,这些肾功能的变化可以恢复。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇用药
当孕妇在怀孕中期和后期用药时,直接作用于肾素−血管紧张素系统的药物可引起正在发育的胎儿损伤,甚至死亡。当发现怀孕时,应该尽早停用本品。
尽管没有怀孕妇女使用本品的经验,但使用氯沙坦钾进行的动物研究已证明有胎儿及新生儿损伤和死亡,其机制被认为是通过药物介导而对肾素−血管紧张素系统作用所致。人类胎儿从怀孕中期开始的肾灌注,取决于肾素−血管紧张素系统的发育,因此,如果在怀孕的中期和后期应用本品,对胎儿的危险会增加。
哺乳期妇女用药
尚不知道氯沙坦是否经人乳分泌。由于许多药物可经人乳分泌,而对哺乳婴儿产生不良作用,故应该从对母亲重要性的考虑来决定是停止哺乳还是停用药物。
【儿童用药】
国外的试验显示在年龄>1个月至16岁的高血压儿童中,本品具有抗高血压作用。来自于足够的儿童及成人对照研究和在儿童中使用的文献报道的证据都支持本品在这些年龄组的运用。
在国外50例高血压儿童,年龄在>1个月至<16岁,每天一次口服氯沙坦剂量约为0.54-0.77mg/kg(平均剂量),进行氯沙坦的药代动力学研究。在所有年龄组,氯沙坦均形成活性代谢物。总的说来,氯沙坦和它的活性代谢物的药代动力学在所研究的各年龄组之间相似,与已有的成人药代动力学一致。
一项由177例年龄在6-16岁的高血压儿童参加的国外临床研究,体重≥20kg至<50kg的病人,每天服用2.5,25或50mg的氯沙坦,,体重≥50kg的病人每天服用5,50或100mg的氯沙坦。每天一次服用可降低谷值血压,并呈剂量相关性。在所有的亚组人群(例如:年龄、Tanner分期、性别、种族)均观察到氯沙坦的剂量相关性。然而所研究的最低剂量,2.5mg和5mg,相当于平均每天0.7mg/kg的剂量,并没有表现出与其他剂量一致的抗高血压作用。在这项研究中,本品通常耐受性良好。
对于能呑咽片剂,体重在≥20kg至<50kg的病人,推荐剂量为每天一次25mg。最大剂量可以增加到每天一次50mg。对于体重>50kg的病人,起始剂量为每天一次50mg。最大剂量可以增加到每天一次100mg。
对血管容量不足的儿童病人,在服用本品前应给予纠正。
儿童病人的不良事件情况与成人已经发现的相似。
不推荐在肾小球滤过率<30ml/min/1.73m2的儿童,肝脏受损的儿童中使用本品。由于没有在新生儿中使用的数据,也不推荐使用本品。
【老年用药】
在临床研究中,本品的有效性和安全性没有年龄差异。
【药物相互作用】
在临床药动学的研究中,已确认和氢氯噻嗪、地高辛、华法令、西咪替丁、苯巴比妥、酮康唑和红霉素不具有临床意义上的药物相互作用。已有报道,利福平和氟康唑可降低活性代谢产物水平。这些相互作用的临床结果还没有得到评价。
与其他抑制血管紧张素II及其作用的药物一样,本品与保钾利尿药(如:螺内酯,氨苯喋啶,阿米洛利)、补钾剂或含钾的盐代用品合用时,可导致血钾升高。
与其他影响钠排泄的药物一样,锂的排泄可能会减少。因此如果锂盐和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂合用,应仔细检测锂盐水平。
非甾体抗炎药物(NSAIDs)包括选择性环氧合酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)可能降低利尿剂和其他抗高血压药的作用。因此,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的抗高血压作用可能会被NSAIDs包括COX-2抑制剂削弱。
对一些正在服用非甾体抗炎药物包括选择性环氧合酶-2抑制剂治疗的有肾功能损害的病人,同时服用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可能导致进一步的肾损害。这些作用通常是可逆的。
【药物过量】
关于人类用药过量的资料很少。用药过量最可能的表现将是低血压和心动过速。由于副交感神经(迷走神经)的兴奋,可发生心跳过缓。如果发生症状性低血压,应该给予支持疗法。
氯沙坦及其活性代谢产物都不能通过血液透析而清除。
【药理毒理】
作用机制
血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要活性物质,为强效的血管收缩剂,在高血压病理生理过程中起主要作用,血管紧张素Ⅱ在多种组织内与AT1型受体结合(如血管平滑肌,肾上腺,肾脏和心脏),产生包括血管收缩和醛固酮释放在内的多种重要的生物学效应。同时,它还能够刺激平滑肌细胞增殖。已证实另一种血管紧张素Ⅱ受体亚型为AT2,但它对于心血管系统功能稳态的作用尚不明确。
氯沙坦为合成的、强效口服活性药物。结合试验和药理学生物检测证明它能与AT1受体选择性结合。体内研究表明:氯沙坦及其具有药理活性的羧酸代谢产物(E-3174)可以阻断任何来源或任何途径合成的血管紧张素Ⅱ所产生的相应的生理作用。与其他肽类的血管紧张素Ⅱ拮抗剂相比,氯沙坦无激动作用。
氯沙坦可选择性地作用于AT1受体,不影响其他激素受体或心血管中重要的离子通道的功能,也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶(激肽酶II)。所以,与阻断AT1受体无直接关系的作用如缓激肽介导的效应或水肿(氯沙坦1.7%安慰剂1.9%)与氯沙坦无关。
毒性研究
雄性小鼠口服氯沙坦钾的LD50为2248mg/Kg(6744mg/m2)(是推荐的成人每天最大剂量的1124倍)。小鼠和大鼠口服的最小致死量分别为1000mg/Kg(3000mg/m2)和2000mg/Kg(11800mg/m2),分别是推荐成人每天最大剂量的500倍和1000倍*。
通过对猴子进行三个月,大鼠和狗进行一年的多次口服给药的一系列毒性试验来评价氯沙坦钾的潜在毒性。未发现剂量限制性毒性。
给予大鼠和小鼠最大耐受剂量,观察时间分别达105周和92周时,未发现氯沙坦钾有致癌作用。
体外碱洗脱试验和染色体畸变试验表明,使用相当于人用推荐治疗剂量所能达到的最大血浆浓度的1700倍的氯沙坦钾无直接的致突变作用。
每天给雄性和雌性大鼠分别口服氯沙坦钾150和300mg/kg,未发现对生殖能力有影响。
氯沙坦钾对大鼠胚胎和新生儿会产生不良反应。包括体重下降,死亡和/或肾毒性。此外,服药大鼠乳汁中氯沙坦钾及其活性代谢产物的浓度较高。
【药代动力学】
吸收:本品口服吸收良好,经首过代谢后形成羧酸型活性代谢物及其它无活性代谢物;生物利用度约为33%。氯沙坦及其活性代谢产物的血药浓度分别在1小时及3−4小时达到峰值。本品与食物同服时,氯沙坦的血浆浓度没有明显变化。
分布:氯沙坦及其活性代谢产物的血浆蛋白结合率≥99%,主要是与白蛋白结合。氯沙坦的分布容积为34升。在大鼠体内进行的研究显示氯沙坦几乎不能通过血脑屏障。
代谢:静脉注射或口服氯沙坦后,约14%的剂量会转化为活性代谢产物。经静脉注射或口服14C标记的氯沙坦钾,循环血浆中的放射活性主要来自于氯沙坦及其活性代谢产物。试验中,约1%的个体仅有很少量的氯沙坦转化为活性代谢产物。
除活性代谢物外,也有非活性代谢物产生,包括丁基侧链羟化产生的两种主要代谢产物和少量的N-2葡萄糖醛酸四唑。
消除:氯沙坦及其活性代谢产物的血浆清除率分别为600毫升/分钟和50毫升/分钟。口服给药之后,约4%的剂量以原形经尿液排泄,6%的剂量以活性代谢产物的形式经尿液排泄。口服氯沙坦钾达200mg时,氯沙坦及其活性代谢产物的药代动力学为线性。
口服给药后,氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度呈多级指数下降。终末半衰期分别为2小时和6-9小时。每日一次给药100mg时,氯沙坦及其活性代谢产物在血浆中均无明显蓄积。
氯沙坦及其代谢产物经胆汁和尿液排泄。人口服14C标记的氯沙坦时,35%的放射活性出现在尿中,58%出现在粪便中。人静脉注射14C标记的氯沙坦时,尿和粪便中的放射活性分别为43%和50%。
【贮藏】
密封,干燥处保存。
【包装】
铝塑包装。7粒/盒;10粒/盒;14粒/盒。
【有效期】
24个月
【执行标准】《中国药典》2020年版二部、YBH06312010
【批准文号】国药准字H20100167
【上市许可持有人】
企业名称:世搏体育(中国)有限公司
注册地址:成都高新区西部园区百草路18号
【生产企业】
企业名称:世搏体育(中国)有限公司
生产地址:成都高新区西部园区百草路18号
邮政编码:611731
电话号码:028-87846099
传真号码:028-87848309